Les benzodiazépines et le sommeil

a) Fonctionnement du récepteur GABA A

Il existe deux grands types de récepteurs GABAergiques : le récepteur GABA A et le récepteur GABA B. Nous allons étudier le fonctionnement du récepteur GABA A seulement.

Le récepteur GABA A est un récepteur composé de canaux ioniques des membranes des neurones activés par fixation de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA). Il est sensible au muximol (agoniste (4) comme à la bicculline et à la picrotoxine (antagonistes (5). Les canaux GABA A sont la cible de plusieurs molécules pharmacologiques de premier plan sur le plan de la santé humaine : -les benzodiazépines (diazépam), -les barbituriques, – les alcools.

Récepteur GABA A :

Les canaux GABA A appartiennent à la famille des canaux dit «cys-loop» à 5 sous-unités contenant un pont disulfure caractéristique dans la partie extra-cellulaire. Les autres canaux de cette famille sont : le récepteur à l’acétylcholine, le récepteur à la sérotonine, le récepteur à la glycine et le récepteur à la glutanate (chez les insectes). Ces récepteurs ionotropes (6) ont une grande importance en physiologie des mammifères.

Le GABA est l’un des principal neurotransmetteur (7) (de formule C4H9NO2 ) inhibiteur dans le cerveau.

Formule topologique du GABA :

 

Le récepteur GABA est composé de cinq sous-unités glycoprotéiques, comprenant chacune entre 450 et 550 acides aminés qui s’organise de façon pseudo symétrique autour d’un pore de conduction des ions chlorures Cl- (et bicarbonates). 

Cinq sous-unités du récepteur GABA :

Chaque sous-unités du récepteur comporte un domaine extra-cellulaire membranaire contenant les sites de fixation du GABA et un domaine hydrophobe (= n’aime pas l’eau) qui définit le pore.

Le GABA peut se fixer sur son récepteur grâce à une synapse chimique entre deux neurones. Les synapses chimiques; c’est la communication entre des neurones par l’intermédiaire de neurotransmetteurs. Avec ce type de synapse, les deux neurones sont séparés par un vide qui sépare les deux neurones: la fente synaptique. La communication s’effectue alors par l’intermédiaire de substances chimiques déversées par le neurone émetteur dans la synapse, que l’on appelle des neurotransmetteurs. Il existe un grand nombre de neurotransmetteurs : dopamine, sérotonine, glutamate, acétylcholine, histamine, adrénaline, noradrénaline, etc. Suivant les neurones, les neurotransmetteurs produits peuvent varier, et certains neurones ne produisent qu’un seul type de neurotransmetteurs. Tout neurone contient des stocks de neurotransmetteurs, qui se régénèrent relativement rapidement. Ces stocks sont de petites capsules qui contiennent toutes la même quantité de neurotransmetteurs, on les appelle des vésicules synaptiques. Lorsqu’un potentiel d’action arrive sur la synapse, les canaux ioniques vont s’ouvrir et faire rentrer du calcium dans la cellule. Ce calcium va alors déclencher toute une série de réactions chimiques qui vont faire fusionner les vésicules synaptiques avec la paroi de la cellule: les neurotransmetteurs vont alors diffuser à travers la fente synaptique. Ces substances chimiques, les neurotransmetteurs, vont alors parcourir l’espace qui sépare les deux neurones, et vont aller agir sur le neurone récepteur, celui-ci déclenchera un potentiel d’action. Cette action à distance est possible parce que la membrane du neurone récepteur contient des récepteurs, capables de détecter la présence d’un neurotransmetteur. Ces récepteurs sont souvent spécifiques à un neurotransmetteur bien particulier, et ne peuvent détecter qu’un ou deux neurotransmetteurs bien précis. Par exemple, certains récepteurs seront sensibles à la dopamine, mais pas à la sérotonine ou au glutamate.

Fonctionnement d’une synapse:

Après fixation coopérative de 2 molécules de GABA, un changement de conformation (= forme) du récepteur est transmis au pore qui le fait passer d’un état fermer à un état ouvert. Ce qui a pour conséquence de rendre perméable (=accessible) l’entrée aux ions chlorure. Ceux-ci s’engouffrent alors dans la cellule et l’hyperpolarisent (8). Cette hyperpolarisation rend le passage d’une vague de potentiel d’action (9) plus difficile car le potentiel du neurone s’éloigne du seuil d’activation des canaux sodiques (10) dépendant du voltage (11). C’est ainsi pour cette raison que le GABA est un neurotransmetteur inhibiteur.

Modélisation de l’action des GABA sur leur site de reconnaissance :

b) Action des benzodiazépines sur le récepteur GABA A afin de lutter contre l’insomnie

Les benzodiazépines sont des médicaments psychotropes (12) utilisés dans le traitement de : l’anxiété, l’insomnie, l’agitation psychomotrice, convulsions, spasmes ou syndrome de sevrage alcoolique. Ils sont principalement utilisés afin de lutter contre les troubles du sommeil grâce à leurs propriétés hypnotiques (13).

Structure chimique générale des benzodiazépines :

L’expression transitoire des sous-unités alpha et bêta dans les cellules transfectées donne des récepteurs GABA A fonctionnels. C’est à dire qu’en présence de GABA ou de ses agonistes, induisent un courant entrant Cl- hyperpolarisant et donc, inhibiteur. Ce courant bloqué par les antagonistes GABA A est potentialisé par les barbituriques alors que les benzodiazépines sont sans effet.

Cependant, lorsque la sous-unité gamma est exprimée dans les cellules transfectées (14) en même temps que les sous-unités alpha et bêta, on obtient des récepteurs GABA A potentialiser par les benzodiazépines.

C’est à dire, qu’en se fixant sur le site qui leur correspond (c-a-d sur les récepteurs GABA) et en adjonction avec les GABA, les benzodiazépines permettent une plus grande fréquence d’ouverture du canal de ce dernier, laissant passer plus d’ions chlorure Cl-. En augmentant le passage d’ions chlorure, l’activité du système nerveux central s’en trouve alors inhibé (= freiné).

Action des benzodiazépines dans les neurones :

 

Ainsi, ce phénomène n’implique pas que le site de réception des benzodiazépines soit situé sur la sous-unité gamma mais celle-ci paraît nécessaire à l’action des benzodiazépines.

MAQUETTE :

Nous avons réaliser une maquette afin de modéliser l’effet des benzodiazépines sur le récepteur GABA A.

Maquette en cours de réalisation :

Maquette terminée :

c) Les effets secondaires des benzodiazépines sur l’individu

L’individu doit prendre, environ 20 minutes avant d’aller se coucher, un benzodiazépine qui l’aidera alors à dormir et lui apportera un sommeil de meilleur qualité.

A court terme les effets psychologiques des benzodiazépines perturberaient la mémoire de l’individu. Une étude a prouvé qu’une personne ayant pris un somnifère avant de dormir pense qu’elle a bien dormi durant toute la nuit alors que l’observation montre que la personne c’est réveiller plusieurs fois durant celle-ci.

L’effet des benzodiazépines disparaît en général au bout de quelques heures après consommation.

Les autorités déconseilleraient de consommer des benzodiazépines sur une durée supérieur à 4 semaines dans quel cas ceux-ci induiraient un phénomène de dépendance (15).

De plus, la tolérance (16) aux multiples effets des benzodiazépines se développe lors de l’absorption régulière : la dose prescrite à l’origine par le médecin produit de moins en moins d’effet ainsi une plus grande consommation est prescrite pour l’individu et parfois l’adjonction d’un autre type de benzodiazépine est nécessaire.

Certains consommateurs à long terme tel que les alcooliques et les patients dépendants des barbituriques, sont souvent déprimés et leur dépression peut seulement apparaître pour la première fois que lors d’une absorption prolongée. Les benzodiazépines peuvent à la fois causer ou aggraver la dépression, possiblement en réduisant la production cérébrale des neurotransmetteurs. Cependant, l’anxiété et la dépression sont souvent associées et les benzodiazépines sont fréquemment prescrites pour traiter l’anxiété et la dépression en même temps. Quelquefois, chez de tels patients, les drogues semblent précipiter leur tendance au suicide. 

Parfois, les benzodiazépines causent à l’approche du sommeil une excitation paradoxale accompagnée d’un accroissement d’anxiété, d’insomnie, de cauchemars, d’hallucinations et d’une augmentation de crises chez les épileptiques. Des crises de rage et de comportements violents y compris des agressions, voire même des homicides, ont été enregistrés principalement après l’administration par voie intraveineuse, mais parfois aussi orale. Rarement, des états d’irritabilité et querelleurs sont beaucoup plus fréquents et sont souvent rapportés par les patients ou par leurs proches.

Chez les personnes âgées, les benzodiazépines peuvent causer de la confusion, de l’amnésie, de l’ataxie (= perte d’équilibre) ou même des maux de cœur car le système nerveux central des personnes âgées est plus affecté par les effets dépressants des benzodiazépines que celui des personnes plus jeunes.

Chez les femmes enceintes, les benzodiazépines peuvent provoquer des complications néonatales. Le fœtus et le nouveau-né métabolisent très lentement les benzodiazépines et des quantités appréciables peuvent être détectées chez l’enfant jusqu’à deux semaines après sa naissance, se traduisant par « le syndrome de l’enfant flottant », dans le manque de tonus musculaire, une hypersédation et un échec à l’allaitement.

Certes les benzodiazépines sont des médicaments efficace à court terme car ils remplissent leur fonction hypnotique principale en induisant le sommeil chez l’individu et possèdent d’autres vertus tel que la myorelaxation, mais à l’inverse, à long terme ils favorisent l’insomnie et causes multiples troubles plus ou moins grave chez l’individu.

En conlusion…

Les benzodiazépines sont des médicaments agissant sur le système nerveux central à consommer avec modération à cause de leurs nombreux effets secondaires dont à long terme, la favorisation de l’insomnie, effet contraire à celui recherché. Ils ont également d’autre propriété comme la myolaxation. En résumé, ces médicaments sont à considérer en dernier recours car les effets négatif contre balance les effets positif. Pour trouver le sommeil, la meilleure solution selon les médecins serait de mener un mode de vie saine.

Les mécanismes de la contraction musculaire

Les benzodiazépines sont certes les anxiolytiques (17) les plus couramment utilisés pour traiter l’anxiété ou améliorer le sommeil, ils peuvent aussi être prescrits pour relaxer les muscles. Leur action réduit la communication entre certaines cellules nerveuses donc aboutit à une relaxation des muscles. Ils ont un effet presque immédiat sur la contraction des muscles striés squelettiques (18), muscles sous le contrôle de la volonté uniquement.

1. La contraction musculaire

Un motoneurone, ou neurone moteur, est une cellule nerveuse qui est directement connectée à un muscle par l’intermédiaire d’un nerf et commande sa contraction. Il peut agir sur un petit ou un grand nombre de fibres musculaires (19), l’ensemble étant appelé une unité motrice (On appelle unité motrice l’ensemble constitué par un motoneurone et les fibres musculaires qu’il innerve. La taille des unités motrices est variable. Elle peut aller de 3 fibres pour les muscles oculaires, jusqu’à 1000 fibres pour les muscles de la jambe). Les motoneurones contrôlent donc les mouvements du corps, ils sont localisés dans la moelle épinière.

Communication entre un motoneuronne et des fibres musculaires

La jonction neuromusculaire aussi appelée plaque motrice est une synapse entre l’axone des motoneurone et la fibre musculaire. Quand l’influx nerveux arrive au bout de l’axone, il libère de l’acétylcholine.

Formule de l’acétylcholine

Ce neurotransmetteur est une amine notemment utilisée dans les jonctions neuromusculaires périphériques. Il a le plus souvent une action excitatrice sur la cellule postsynaptique. L’acétylcholine est synthétisée dans les terminaisons axonales puis stockée dans des vésicules synaptiques Lorsque le nerf est stimulé, la membrane de la cellule présynaptique est dépolarisée (20) par l’arrivée d’un potentiel d’action appelé potentiel de la plaque motrice, qui s’il est d’amplitude suffisante, amène le potentiel de membrane de la cellule musculaire au-dessus du seuil d’émission d’un potentiel d’action postsynaptique donc les canaux Ca2+ sensibles au voltage s’ouvrent, provoquant une entrée d’ions Ca2+, et une augmentation de la concentration intracellulaire en Ca2+, déclenchant l’exocytose. Ceci entraîne la libération de l’acétylcholine dans la fente synaptique. .Lorsqu’elle est libérée, elle se fixe sur des récepteurs spécifiques ;les récepteurs nicotiniques situés sur la membrane post-synaptique ou est métabolisée par l’acétylcholinérase (AchE) . Cette fixation provoque l’ouverture de canaux Na⁺ au niveau de la plaque motrice, amenant un courant ionique bref mais important et la dépolarisation de la membrane post-synaptique.

Structure d’un muscle squellettique

Ultrastructure d’une myofibrille

Les fibres musculaires résultent de la fusion de plusieurs cellules musculaires . Chaque fibre musculaire (ou myocyte) est une cellule géante, de plusieurs centimètres de long. Le cytoplasme renferme des réserves de glycogène (polymère du glucose) et de très nombreuses mitochondries. Mais la plus grande partie du volume intracellulaire est occupé par de nombreuses myofibrilles d’aspect strié : en effet, chaque myofibrille est formée d’une succession d’unités de 2,5 μm de long environ, les sarcomères (on appelle sarcomère la plus petit unité contractile du muscle). Le sarcolemme est la membrane plasmique d’une fibre musculaire. Le système réticulo-sarcoplasmique est composé de tubules T (transverse), en contact avec le milieu extérieur, et du système L (longitudinal), qui est purement intracellulaire. Le système sarcotubulaire (ou système T) est le réseau de canalicules anastomosés qui entoure chaque myofibrille. Ces canalicules se réunissent à chaque jonction entre disque I et disque A pour former des citernes terminales. A chaque jonction entre disque I et disque A, on observe entre 2 citernes terminales adjacentes une invagination tubulaire du sarcolemme, cela forme le tubule. Le tubule et les deux citernes terminales adjacentes forment une triade. C’est l’ensemble des triades que l’on nomme système sarcotubulaire ou système T.

 Sarcomère

Le système T transmet l’onde de dépolarisation induite par l’influx nerveux depuis la plaque motrice jusqu’au tubule T, cette onde provoque la dépolarisation du récépteur DHP (dihydropyridine) sensible au voltage et couplé au récepteurs ryanodine du réticulum sacroplasmique qui induit une modification causant la libération du Ca²⁺ et la contraction des myofibrilles.

Les benzodiazépines et la myorelaxation

Après avoir découvert l’effet myolaxant des benzodiazépines sur les muscles nous nous sommes interrogés sur leurs mode d’action ; nous avons supposé que les benzodiazépines empêchent la formation d’ATP ou elles bloquent son action.

Nous avons donc mis en place deux expérience :

EXPERIENCE 1:

Comme l’ATP est fabriqué grâce la respiration cellulaire, nous avons mesurer la respiration d’une cellule de levure à l’aide d’une sonde a O2 et une sonde a CO2, en présence de benzodiazépines ainsi que sans.

Témoin:

Un quart de valium:

Un demi valium:

D’après nos expérimentations, l’ATP est produit car la respiration cellulaire reste inchangée.

EXPERIENCE 2:

Nous avons observé la cyclose des chloroplastes dans une cellule de feuille d’élodée, qui agit sous le même principe que la contraction musculaire chez les mammifères.

Le mouvement des chloroplastes était chez la cellule témoin, rapide et bien visible.

Ensuite, nous avons introduit des ions cyanure CN^–.

Les chloroplastes étaient quasiment immobiles.

Finalement, nous avons introduit du VALIUM (composé de benzodiazépines).

Les chloroplastes étaient quasiment immobiles, comme en présence d’ion cyanure.

D’après nos expérimentations, en présence de benzodiazépines, l’ATP est produit dans la cellule mais son action est bloquée. Si l’action de l’ATP est bloquée, la contraction musculaire ne peut avoir lieu; les muscles se décontractent.

Le sommeil

 

Le sommeil est un état physiologique (1) dans lequel nous passons environ le tiers de notre vie. Il fait partie des fonctions vitales de l’organisme comme  la respiration, la digestion ou l’immunité.
Le sommeil est un comportement spontané et réversible caractérisé par des périodes récurrentes de :

– diminution de l’activité motrice (ensemble des fonctions qui assurent le mouvement)

– augmentation des seuils de réponse sensorielle

– facilitation de la mémorisation

En moyenne, un homme devrait dormir 8 heures par nuit, soit un tiers de sa journée, pour régénérer sa forme physique et mentale. Le sommeil est indispensable au maintien des fonctions d’apprentissage, de mémorisation et d’adaptation à des circonstances nouvelles. Il joue également un rôle-clé pour l’état de bien-être dans la journée. Comme toute activité corporelle, le sommeil est régi par le cerveau. Ce dernier présente une activité différente en fonction des cycles du sommeil. En effet le sommeil, est une succession de cycles, qui s’enchaînent tout au long de la nuit.

Lorsque l’on s’endort nous entrons dans la phase de sommeil léger, la plupart de nos muscles se détendent, la respiration est bien sur maintenu grâce aux muscles du diaphragme qui fait fonctionner les poumons. Le cœur bat toujours régulièrement mais plus lentement que lorsque nous sommes réveillés, les vaisseaux superficielles se dilatent et la température du corps diminue ; elle passe de 37.5°C a 36.5°C.

Nous passons ensuite a la phase de sommeil profond ; l’hypothalamus (2) ordonne a la thyroïde (3) de produire des hormones de croissance c’est pourquoi la croissance des enfants a lieu la nuit; chez les adultes ces hormones servent à réparer les cellules abimées, le cerveau ordonne aussi aux intestins de produire la ghréline et la leptine substances qui régulent notre appétit. Le foie, le cerveau et les muscles font des réserves de sucres et dans le sang le taux de glucides, lipides et protides augmentent.

La phase de sommeil paradoxal vient après ce sommeil réparateur, le cerveau fournit alors un travail intense; il fixe nos souvenirs, ce qu’on a appris la veille, c’est aussi la phase de rêves ; on extrait de notre mémoire des sons, qui sont agencés en rêves. Cette activité reste virtuelle car aucun de nos muscles ne reçoient d’ordres provenant de notre cerveau. Seuls les muscles de nos yeux continuent de fonctionner ainsi ceux de l’oreille interne (tympans, osselets et coquelet sont en pleine activités).

Un cycle de sommeil s’achève avec la fin du sommeil paradoxal, le cerveau reprend le contrôle des membres, on bouge souvent au début de cette phase; en effet il s’agit de micro-éveils dont on ne se souvient pas. Par la suite, nous entamons un nouveau cycle de sommeil. Chaque nuit 4 à 6 cycles d’environ 120 minutes se succèdent.

Cycle du sommeil

Le somnifère, médicament le plus consommés par les français

Statistiques sur les benzodiazépines :Selon l’état des lieux de l’Agence du médicament (Ansm) sur la consommation de benzodiazépines en France, 11,5 millions de Français ont consommé un somnifère ou un anxiolytique en 2012, ce qui fait de la France la championne d’Europe en la matière. Ces données confirment la reprise de la consommation de ces médicaments, lesquels sont, à l’encontre des recommandations, souvent prescrits sur trop de longues périodes. Autrement dit, on en consomme trop et trop longtemps. De plus, une étude parue dans le British Medical Journal, pointe en effet du doigt le risque d’apparition de la maladie d’Alzheimer.

Pour comprendre les dangers des benzodiazépines, nous avons cherché à comprendre leurs fonctionnement.

Alors, comment agissent les benzodiazépines dans notre organisme ? Et quels sont leurs impacts ?

Les troubles du sommeil

Un trouble du sommeil (somnipathie) est un trouble médical lié aux habitudes de sommeil d’un individu. Certains troubles du sommeil sont suffisamment sérieux pour interférer au fonctionnement physique, mental et émotionnel.
Il existe plusieurs troubles du sommeil ; d’origine psychiatrique, neurologique ou liés à d’autres maladies, parasomnies et dyssomnies. Nous allons nous pencher sur le cas des dyssomnies (plus communément appelé insomnie) ; ce trouble est le plus fréquent en France ( près 20% de la population est touchée).

L’insomnie est une pathologie, qui endommage la qualité et diminue la quantité du sommeil. On distingue 2 type d’insomnie: l’insomnie passagère qui apparaît une ou deux fois sur plusieurs semaines, elle est le plus souvent liée au stress et l’insomnie chronique ; celle-ci intervient au moins 3 fois par semaines pendant une période supérieure à un mois.

Quelles sont les origines des insomnies ?

Les troubles dus à des anomalies des réseaux du sommeil lent et du sommeil paradoxal sontt assez rares. Ils surviennent au cours des maladies dégénératives ou traumatiques du système nerveux central.

Les difficultés d’endormissement, qui ne sont pas dues à une maladie somatique ou psychiatrique, ne résultent généralement pas d’un trouble du sommeil comme on pourrait le croire, mais d’un trouble de l’éveil. Ils peuvent être causés par différents facteurs ;

La persistance de l’activité du réseau de l’éveil causée par divers facteurs du milieu extérieur tels que la lumière, le bruit, ou la température , du milieu intérieur tels la faim, la soif, la douleur et les stimulations affectives (les émotions ou l’anxiété) ou cognitives sont de puissants facteurs éveillants. Pour la sécurité, l’éveil est prioritaire: on doit se sentir en sécurité pour s’endormir.

L’hypnagnosie de Jouvet, c’est-à-dire la perception érronée du sommeil s’observe chez les personnes agées ou ayant subi une intervention chirurgicale avec une anesthésie prolongée. Ces personnes ne se souviennent pas d’avoir dormi, bien que les enregistrements montrent le contraire. Cette plainte résulte d’un trouble de la mémoire. La réeducation mnésique peut les aider à se souvenir de leur sommeil.

Quand les facteurs précédents ne sont pas en cause, l’insomnie peut résulter d’une perturbation du réseau anti-éveil, notamment d’une diminution de l’activité des neurones à sérotonine ( neurotransmetteur (7) qui favorise la communication cellulaire). Cet hypoactivité résulterait de la dégénérescence neuronale due au vieillissement ou à un traumatisme. Certaines personnes ne s’endorment que très tard, et ce retard de phase de l’horloge biologique est souvent interprété comme une insomnie. Il réduit, effectivement, le temps de sommeil (quand la personne doit se lever pour aller travailler), ce qui entraîne une somnolence diurne excessive, avec son cortège d’effets indésirables: inattention, baisse de l’efficacité physique et intellectuelle, voir accidents.

L’approche thérapeutique proposée est souvent comportementale: plus de la moitié des insomnies sont améliorées, sinon guéries, quand le médecin explique simplement aux patients comment se déroule une nuit de sommeil et quand il prodigue quelques conseils d’hygiène de vie (avoir une alimentation équilibrée, pratiquer un exercice physique modéré et régulier, mais pas le soir, ne pas boire de boissons excitantes en fin d’après-midi, se lever tous les jours à heure fixe, etc.).

Cependant en cas d’échec, le médecin aidera le patient à rechercher les causes de la stimulation excessive du système de l’éveil, et prescrira éventuellement des médicaments stimulant le système anti-éveil: pour réhabituer les insomniaques à dormir, la prescription de somnifères pendant quelques jours est parfois nécessaire.